Στις 27 Απριλίου 1941, με την είσοδο του γερμανικού στρατού στην Αθήνα, ο γερμανόφιλος Λογοθετόπουλος ήταν από τους πρώτους που έτρεξαν να συγχαρούν το γερμανό πρέσβη για την «επιτυχία» της χώρας του. Λίγες ημέρες αργότερα διορίσθηκε αντιπρόεδρος και υπουργός Προνοίας και Παιδείας στην πρώτη κατοχική κυβέρνηση του Γεωργίου Τσολάκογλου. Τον επόμενο χρόνο, ενώ η Ελλάδα υπέφερε τα πάνδεινα, ίδρυσε την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.
Στα τέλη του 1942 διορίστηκε πρωθυπουργός της ναζιστικής «Ελληνικής Πολιτείας». Η κυβέρνησή του ανέλαβε να επιστρατεύσει έλληνες που θα πολεμούσαν ως εθελοντές στο Ανατολικό Μέτωπο ή θα εργάζονταν σε γερμανικά εργοστάσια, αλλά και τα δύο σχέδια απέτυχαν χάρη στη λαϊκή κατακραυγή. Τελικά η θητεία του διήρκεσε μόλις τέσσερις μήνες, αφού τον Απρίλιο του 1943 οι γερμανοί τον αντικατέστησαν με τον Ιωάννη Ράλλη, επιθυμώντας έναν πιο δυναμικό πρωθυπουργό για την αντιμετώπιση του αναδυόμενου ΕΑΜ. Στα απομνημονεύματά του ο Λογοθετόπουλος αξιοποιεί την «απόλυσή» του για να σώσει την υστεροφημία του, υποστηρίζοντας ότι ο πραγματικός λόγος της ήταν οι διαρκείς αντιρρήσεις που έφερνε στους κατακτητές.
Με την αποχώρηση των δυνάμεων κατοχής το φθινόπωρο του 1944, ο Λογοθετόπουλος διέφυγε στη Γερμανία και εκεί τελικά παραδόθηκε στον Αμερικανικό Στρατό. Το 1945 καταδικάστηκε ερήμην από το Ειδικό Δικαστήριο Δωσιλόγων σε ισόβια κάθειρξη, για τη συνεργασία του με το στρατό κατοχής.
Το 1946 μεταφέρθηκε με αμερικανικό μεταγωγικό αεροπλάνο στη Θεσσαλονίκη και παραδόθηκε στις ελληνικές αρχές, οι οποίες τον οδήγησαν στη φυλακή για να εκτίσει την ποινή του. Όμως το 1951 του απενεμήθη χάρη και έτσι πέθανε εκτός φυλακής, στιγματισμένος και περιφρονημένος, δέκα χρόνια αργότερα.Όπως και οι άλλοι δύο κατοχικοί πρωθυπουργοί, έτσι και ο Λογοθετόπουλος παρουσίασε την απολογία του σε βιβλίο με τίτλο «Ιδού η αλήθεια» (Αθήναι 1948, 207 σελίδες).
Σήμερα θεωρείται ως μία από τις εξέχουσες μορφές της Ιατρικής στον ελλαδικό χώρο, ωστόσο η επιστημονική προσφορά του σκιάζεται από την πολιτική δράση του. Είναι σχεδόν βέβαιο ότι εκτός από πρωθυπουργός της δωσιλογικής κυβέρνησης ήταν και ιδεολογικά ναζιστής, έχοντας αρθρογραφήσει σχετικά σε κατοχικά έντυπα. Κατηγορείται επίσης ότι έκλεισε τα μάτια απέναντι στα σχέδια των κατακτητών για εξολόθρευση των ελλήνων Εβραίων, παρά τις εκκλήσεις του Αρχιεπισκόπου Δαμασκηνού και άλλων δημοσίων προσώπων της εποχής εκείνης.
